冻干机为什么要做清洁验证？

　　对于冻干机的清洗验证过程，检测和量化活性药物成分（API）、赋形剂和洗涤液的微量残留浓度，是生产冻干药品相关的大单一成本之一。

　　冻干机清洗验证是一个非常“费力”的过程，如果再考虑到生产设备的闲置时间成本，那么二者结合构成了制药生产成本中昂贵的一部分。

　　FDA在检查指南中明确指出了对冻干机清洁验证的预期。为了满足列举的期望，基于有效、具成本效益和实用的方法，可以有许多不同的清洁验证和/或确认方法。

　　先要了解制药行业里有3种与产品相关的“表面”定义：

　　直接产品接触：直接接触制成品（或作为终产品一部分的子产品），残留物和污染物转移的可能性很高。

　　间接产品接触：它与开放式产品非常接近，并且很可能通过载体（操作员或气流）将残留物和污染物转移到产品上。

　　非产品接触：不直接接触制成品，也不接近开放式产品。残留物和污染物的转移是不可行的。

　　1．冻干机清洁验证：风险分析（FMECA）

　　冻干机具有间接的产品接触面：托盘或西林瓶存放于冻干机内的板层和其板层支架上。

　　2．冻干机清洁验证：一些定义

　　失效模式：某些事物可能失效的方式或模式。失效是指任何错误或缺陷，尤其是影响客户的错误或缺陷，可能是潜在的或当前的。

　　潜在失效模式：每种可能的失效模式，不必实际发生。它通常回答这样的问题：它是以什么方式导致产品或过程可能会失败？组成因素如何不符合所定规范的？

　　潜在失效原因：可分配给每个失效模式的所有原因。

　　3．冻干机清洗验证：潜在失效模式分析

　　潜在失效模式（N°1）上一批次的产品（A）的药物残留物，飞溅出来后，没有得到有效清洁，可间接转移到下一个待冻干的产品西林瓶内（B）。

　　潜在失效模式（N°2）微生物、内毒素或清洁剂，以前清洗的残余产品，可以间接转移到下一个待冻干产品的西林瓶内（B）。

　　通过对潜在失效模式的评估，我们可以发现以下制造产品及其来源上的潜在污染物：

　　潜在故障原因（N°1）=上一批次的产品残留物通过气流转移。由于在冻干机中抽真空，气流可能会将表面上的残留物带起，这些残留物可能会变成气载残留物，这些气载残留物可能会沉积到小瓶中。

　　潜在故障原因（N°2）=由于冻干机箱体的复压，空气流可能会带起表面上的残留物，这些残留物可能会变成空气中的残留物，这些空气中的残留物可能会沉积到小瓶中。

　　潜在故障原因（N°3）=由于冻干机板层的移动（压塞阶段）造成的转移，表面底部的残留物可能会移动、掉落并落入小瓶中。

　　注1：我们可以在此确定，故障模式的相关性不是作为一种产品（B）可以直接提取板层上产品（A）的残留物，而是产品（A）作为一种可以间接转移到产品（B）的残留物。

　　注2：正如对洁净室的假设，微生物不是“自由漂浮”的，它们需要一种运输方式才能到达产品，这种运输方式是残留的悬浮颗粒。

　　4．冻干机清洁验证：潜在失效模式可能性评估-工程角度

　　从设备的冻干过程、操作和工程设计来看，我们可以认为这些故障模式的可能性非常低或几乎不存在，因为：

　　4.1）西林瓶的半压塞并不能为残留物流和/或污染物进入西林瓶创造一个简单和/或直接的通道。

　　4.2）在高真空阶段，在冻干过程中，空气中的任何残留物和污染物都可被“拉”向下游的方向。同时，西林瓶中的空气被向上抽出，减少了被污染的空气进入小瓶的可能性。

　　4.3）在冻干腔室再加压的过程中，冻干箱表面上的任何松散残留物都会在空气中传播，并通过真空口排出。此外，随着药瓶被压塞，转移到药瓶中的可能性接近于零。

　　4.4）在小瓶压塞阶段，板层会移动，在此过程中可能脱落的任何松散残留物和/或污染物可能只会直接掉落，但这不是进入半加塞西林瓶的直接途径。

　　4.5）由于玻璃瓶破裂或破裂造成的物理玻璃颗粒污染也很难在空气中传播。这些颗粒物和破碎的西林瓶在冻干箱卸载时可手工清除，然后在清洗周期中用水清除。我们还可以确定“视觉清洁”标准是否足够。

　　5．冻干机清洁验证：潜在失效模式可能性评估-工艺过程观点

　　5.1）与直接产品接触表面设备相比，“粘附”或“粘性”残留物更难清洁，因为冻干机“松散粘附”残留物代表坏的情况，具有讽刺意味的是，这些分子可以通过流动的水轻易去除。因此，上一批次产品残留的可能性几乎为零。

　　5.2）冻干后的产品通常设计为仅用注射水进行复溶，以供患者使用。因此，从QBD中，我们知道这些产品残留物可以在清洗过程中单独用水去除。此外，现在大多数配有自动CIP循环的冻干机只使用注射用水，不添加任何类型的清洁剂或清洗液。

　　6．冻干机清洁验证：GMP危害程度评估

　　对于该评估，我们将确定：

　　损害严重度（S）=15（对无患者损害-严重/灾难的患者损害）

　　发生可能性（P）=15（不太可能发生-经常发生）

　　危害水平（CR）=SxP

　　CR1=高危害性-有必要建立风险缓解措施和关键控制点。

　　CR2=中等危害性-根据获得的RPN（风险系数），对行动和关键控制点需求进行评估。

　　CR3=低危害性-不需要制定行动，风险是可接受和控制的。

　　7．冻干机清洁验证：风险系数（RPN）计算

　　对于该评估，我们将确定：

　　可检测程度（D）=15（100%可检测-不可检测）

　　风险系数数（RPN）=SxPxD

　　8．冻干机清洗验证：评估结论

　　每种失效模式的GMP危害值都较低（CR3），因此风险得到控制，不需要进行重大的缓解和控制工作。尽管严重程度（针对患者）非常高，但其实际发生的可能性很小（从工程和制药的角度来看，我们已经在上面描述中证明了这一点）。

　　那么，为什么还要在这些类型的设备中执行清洁验证呢？

　　除了通常的理由外…“这是一项监管要求”（由于cGMP标准和相关指南深化了在每次装载前清洁和消毒冻干机的重要性，以确保无菌过程，不受微生物和颗粒污染），因此，根据上述分析，我们可以提供：

　　A）根据PRN计算和“检测”系统评估，我们获得了不同的优先级值，我们必须（根据我们的特定风险分析SOP）计划预防措施和/或过程改进，以确保检测到这些潜在的失效模式小化。

　　B）清洁验证是一种“预防性”措施，由于成品取样和质量控制不具有代表性，我们认为“当前控制”措施不够充分，因为这些成品取样和质量控制无法通过验证过的技术来“寻找”其他产品的化学污染痕迹。

　　C）从微生物的角度来看，由于冻干机的设计（被认为是无菌工艺的延伸），清洁验证是相关的，因为操作人员必须手动干预破瓶的装载、卸载和收集（增加微生物污染的可能性）。

　　D）我们不仅要重视冻干机货架的灭菌，还要重视装瓶托盘的灭菌。

　　E）我们假设冻干机存在微生物污染的可能性，因此我们必须对其进行消毒；我们还确定微生物不是自由漂浮的，而是需要一种运输工具（任何颗粒）来通过气流能有效地污染产品。而清洗设备是来消除这些颗粒，需要“验证清洗”这就看来似乎是合理的逻辑了。

　　F）。我们必须对我们的冻干机技术进行一次FMECA评估，了解它们的操作方式及其自身的工程设计，以便充分评估风险。